恶性肿瘤是严重威胁人民健康的重要疾病，据世界癌症研究中心估计，中国每年新增肿瘤患者457万，死亡300万，疾病负担沉重，有效肿瘤防控关系我国全民健康的实现。面临的防控形势严峻，现代医学的发展也催生了多种创新技术，其中免疫细胞治疗则是近年来最为火热的癌症治疗研究方向，作为一种革命性的疗法，免疫细胞治疗在恶性肿瘤等多个难治性疾病领域都取得了重大突破和进展。

癌症高发的主要原因之一就是人体自身的免疫监视系统不再健全，无法时刻监测体内肿瘤细胞的发生并及时予以清除。肿瘤免疫治疗是指通过肿瘤疫苗、肿瘤免疫细胞、免疫增强剂、免疫检查点抑制剂等，主动或被动激发、调动肿瘤患者的免疫系统，从而获得特异性或非特异性的抗肿瘤免疫力，达到控制恶性肿瘤的目的。目前，肿瘤免疫治疗主要包括4大类：

（1）肿瘤免疫细胞治疗，或称过继性免疫细胞治疗(ACI)，包括特异性和非特异性ACI，目前临床应用比较成熟的细胞治疗有：工程化T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、自然杀伤细胞（NK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR- T）等；

（2）免疫检查点抑制剂治疗，目前已在各种恶性肿瘤中开展广泛的临床应用，最常见是针对程序性死亡受体 1/配体 - 1（PD-1/PD-L1)信号通路的药物，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等；

（3）肿瘤疫苗治疗，包括预防性疫苗和治疗性疫苗，如恶性脑肿瘤疫苗等；

（4）非特异性免疫细胞因子治疗，如IL、IFN等。其中，肿瘤免疫细胞治疗是指通过体外培养特制的肿瘤免疫细胞后，主动输注给肿瘤患者从而达到抗肿瘤治疗的目的，具有疗效高、安全性好、免疫原性低等特点。

2013年Science 将免疫细胞治疗列入年度十大科技突破，预示其为攻克恶性肿瘤带来曙光。

TCR-T治疗

TCR-T治疗是一种过继免疫细胞治疗，从肿瘤抗原诱导的效应T细胞中提取出编码TCR的α和β链基因，然后利用基因技术将其导入成熟T细胞，回输给缺乏肿瘤特异性反应T细胞的患者，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究采用肿瘤蛋白E6-TCR-T治疗转移性HPV16阳性的实体瘤[2]。共入组了12例患者，包括6例宫颈癌、4例肛门癌、1例口咽癌和 1 例阴道癌，其中，66.6%的患者肿瘤得到了控制，部分肿瘤消退明显，治疗效果令人鼓舞。

TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势，TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！

CIK治疗

CIK是将来自于人外周血、骨髓和脐带血的单核细胞及等多种细胞因子成分在体外共培育扩增而成，该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”能精确“点射”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。因此，CIK细胞被认为是新一代的肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

据美国临床试验数据库网显示，2020年注册开展的CIK/DC-CIK细胞治疗的临床研究有108项，涉及癌种包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等实体瘤和急性白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤。

多项临床研究表明，自体CIK疗法可以作为一种有效的辅助抗癌手段，用于根除残留癌细胞、预防复发、提高无进展生存率、改善患者生活质量，具有良好的临床疗效。一项CIK治疗原发性肝癌的Meta分析显示，在非随机对照试验中CIK治疗组的无进展生存率显著升高（P＜0.05），而就肿瘤复发率而言，无论是随机还是非随机对照试验，CIK治疗组的肿瘤复发率均明显降低（P＜0.05）。一项CIK治疗胃癌研究显示，CIK在注射后4h即可主动靶向胃癌皮下血管，通过上调IL和IFN等细胞因子发挥抗肿瘤效应。

NK治疗

NK细胞是一种重要的先天性免疫效应细胞，通过多种细胞毒效应机制和细胞因子作用，识别和消除病毒感染细胞和肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

2020年，注册在网的NK治疗恶性肿瘤的临床研究多达761项，涵盖白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤及胰腺癌、肝癌等实体瘤。

多项临床研究显示同种异体NK能有效控制血液系统恶性肿瘤，在一项多发性骨髓瘤的研究中[8]，NK联合自体造血干细胞移植及高剂量化疗显示出显著抗肿瘤效应，12例入组患者中，有10例出现了明显的肿瘤缓解，其中，8例患者出现了完全缓解。

TIL治疗

TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，简单来说就是先从患者身上获取肿瘤组织进行分析，掌握敌军情报，然后再将患者自身战斗力极强的T细胞分离出来，经过“改造和培训”变成优势力量，再放回去跟癌细胞战斗。

2020 年注册在网的 TIL 治疗临床研究共93项，包括了宫颈癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胆管癌等。

在多项转移性恶性黑色素瘤的临床试验中，TIL治疗的总有效率高达 72%，其中完全缓解率近20%，接近一半的患者可以持久生存获益。一项开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验显示[10]，在接受至少1种系统化疗的晚期宫颈癌患者中，TIL治疗的客观缓解率为44%，疾病控制率为89%。

CAR-T治疗

CAR-T治疗是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

CAR-T疗法是近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

 2017 年，靶向CD19的CAR-T药物Kymrial被美国FDA批准上市，标志着CAR-T疗法真正进入临床，同年，全球第二个CAR-T疗法“Yescata”也在美国获批，2021年6月，我国首例靶向CD19的CAR-T产品“阿基伦赛注射液”获批上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤。一项5年随访的研究数据显示，对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤，阿基伦赛的客观缓解率高达83%，完全缓解率为58%，中位总生存期为25.8个月，5年生存率高达42.6%。

小结

随着免疫细胞治疗技术不断发展，免疫细胞治疗的优势也渐渐突显，相比传统治疗，免疫细胞治疗明显改善了患者生存，通过NK、CAR-T、TCR-T等先进的免疫细胞技术，将患者肿瘤细胞表面新生抗原作为特异性靶点，针对不同肿瘤特征开展“私人订制”式的个性化免疫治疗，将是肿瘤治疗未来的发展方向，为恶性肿瘤的治愈带来曙光。