抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）可以显著抑制艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的复制，提高HIV感染者的外周血CD4+T淋巴细胞的数量，大幅度降低艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）相关发病率和病死率。然而，大约10%～40%的HIV-1感染者即使能够长期维持病毒学抑制，但仍不能实现完全的免疫重建，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（immunological non-responders，INRs）[1]。到目前为止HIV-1感染者免疫重建不良的发生机制尚未完全阐明，而关于天然免疫系统如何影响HIV感染者免疫重建的研究也有限。

HIV对免疫系统的破坏

艾滋病病毒（HIV）入侵人体后主要损害人体免疫系统，直接攻击人体的CD4+T淋巴细胞，短期内CD4+T淋巴细胞的数量迅速降低。在感染早期，细胞免疫占主导地位，体液免疫的作用居次要地位；在慢性感染期，体液免疫应答的作用更为重要，B淋巴细胞表面受体与抗原分子结合后，通过活化分裂产生细胞群，其中的浆细胞产生抗体。抗体主要作用依赖于识别特异性抗原，可通过识别尚未与细胞结合的HIV病毒颗粒形成可被吞噬清除的大分子结合物，发挥中和作用、阻止病原体入侵靶细胞，进而起到清除病原体的作用；此外，抗体可激活补体系统产生膜攻击复合物或者诱导产生抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)使被HIV感染的细胞杀伤破坏。

NK细胞亚群在免疫重建中的作用 

自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）作为天然免疫系统的重要组成部分，通过多种机制发挥抗HIV感染功能，它们的关键作用将影响到适应性免疫应答、感染的发展和结局。人NK细胞约占外周血淋巴细胞总数的10%，存在不同的NK亚群，不同的亚群在溶细胞活性、细胞因子产生，以及归巢能力方面显示出显著的功能差异。

根据黏附分子CD56和激活受体CD16[介导依赖抗体的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）的FcγRⅢA受体]的相对表达，NK细胞可被分为几个亚群。CD56dimCD16birght作为最大的亚群约占外周血NK细胞的90%，当人体受到感染后迁移至炎症部位发挥天然细胞毒性效应。CD56brightCD16dim/-亚群主要通过分泌细胞因子发挥重要的调节功能。而CD56bright亚群通常被认为是CD56dim亚群的未成熟前体，CD56bright NK细胞不断通过NKG2A抑制性受体的下调和CD16表达增加，杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和CD57受体的表达等分化成为CD56dim亚群。CD56-CD16birght亚群比例很低，以高密度CD16分子的表达，低细胞毒活性和低细胞因子的产生为主要特征，被认为是“功能异常”的亚群。除此之外，外周血中还含有一些CD56dimCD16-和CD56dimCD16dim细胞亚群。HIV-1感染能导致NK细胞亚群的病理性重新分布并影响其抗病毒效应功能，包括CD56-CD16bright NK细胞亚群的扩增以及异常的活化性受体和抑制性受体表达[2]。

最新研究发现，在非洲成人HIV治疗队列中经过四年ART后，INRs患者中CD56bright NK细胞亚群呈现高表达，功能测定发现其CD56bright NK亚群细胞对自体活化的CD4+T淋巴细胞具有更高的细胞毒性，导致患者的免疫重建不良[3]。最近，研究人员利用多参数流式细胞术将NK细胞分为6个甚至8个不同功能亚群进行研究分析[4-5]。来自卢森堡的研究团队将人外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的NK细胞分为6个亚群（见图1）[5]，即CD56brightCD16-，CD56brightCD16dim，CD56dimCD16dim，CD56dimCD16-，CD56dimCD16bright，以及CD56-CD16bright。在HIV感染者中，CD56dimCD16dim NK细胞数量减少，在功能上，CD56dimCD16- NK细胞具有最强的脱颗粒和分泌IFN-γ的能力，其次是CD56dimCD16dim NK细胞亚群，最后是CD56dimCD16bright NK细胞亚群[5]。更细致的细胞分群可以帮助我们对NK细胞在疾病中的作用进行深入研究。鉴于NK细胞的临床意义，精确鉴定具有特定功能的NK细胞群体是当前的研究热点之一。

注 ①：CD56brightCD16-；②：CD56brightCD16dim③：CD56dimCD16-；④：CD56dimCD16dim；⑤：CD56dimCD16bright；⑥：CD56-CD16bright。

NK细胞受体及其配体的结合对CD4+T淋巴细胞的影响

NK细胞通过其表面受体与靶细胞上相应的配体结合，经过传递的抑制性信号和活化性信号的整合，抑制或活化NK细胞的杀伤功能。NK细胞通过抑制性KIR和C型凝集素受体（如NKG2A）的参与来接收抑制信号，而激活信号则通过激活的KIR以及天然细胞毒性受体（NKp30、NKp44、NKp46）、NKG2C、NKG2E或NKG2D接收。

CD56表达下调并不是HIV-1病毒血症改变的唯一NK表面标记。高水平的病毒复制在病理上改变了几种激活性受体和抑制性受体的表达以及功能。例如，与未感染的细胞相比，感染HIV-1的T细胞表达较高的NKG2D配体（NKG2DLs）水平，从而容易通过NKG2D激活而被NK细胞杀死，NKG2D/NKG2DL轴在NK细胞介导的HIV病毒储存库的清除中有巨大潜力[6]。HIV-1 gp41跨膜蛋白可诱导活化性天然细胞毒受体NKp44的配体（NKp44L）在未感染的CD4+T淋巴细胞上表达，从而导致NKp44L+ CD4+T淋巴细胞对NK细胞介导的杀伤易感，针对HIV gp41的特异性抗体能保护病毒血症患者免于CD4+T淋巴细胞损耗[7]。最近，来自中国医科大学姜拥军教授团队的研究发现CD54的表达上调促使CD4+T淋巴细胞易受NK细胞介导的杀伤，从而导致CD4+T淋巴细胞的减少[8]。NK细胞受体谱和功能的变化仍处在研究的热点当中，这种复杂的动态调节机制可能是影响HIV免疫重建不良患者CD4+T淋巴细胞减少的原因。

结语

随着对NK细胞亚群发育、增殖、不同受体表达谱等机制和功能的深入研究，相信以NK细胞为基础的新的细胞免疫治疗技术将应用于HIV免疫重建不良患者的临床治疗。这些研究成果具有重要的临床指导意义。